[약동학,Pharmacokinetic] 약물의 생체막 투과_생체막구조&수동수송

생체막의 구조

생체막은 인지질 이중층으로 되어있다는 것은 생물학을 공부한 사람이라면 대부분 알고 있다. 이런 지질 이중 사슬은 생체막의 기본 구성요소이지만 생체막에는 단백질 또한 세포막에서 수용체의 발현, 수송 단백질 등으로서 세포막의 기능을 수행하기 위해 반드시 필요한 존재이다. 

유동모자이크 모델

예전에는 생체막이 대부분 인지질로 이루어져있고 고정적인 막이라고 생각되었었다. 하지만 유동 모자이크 모델은 지질과 단백질이 섞여서 유동적인 막을 형성한다는 것이다. 

 

상피세포에 있어 막 투과 기전

생체막을 통한 약물의 흡수는 주요 5개의 경로를 통해 일어난다. 약물 분자의 물리화학적 특성에 따라 주요 흡수 경로가 결정된다. 

ATP-binding cassette(ABC)인 P-glysoprotein (P-gp)는 약물의 반복투여 시 발현되는 내성인자이다. 주로 암세포에서 발현되며 간, 뇌, 신장과 위장관계에서도 발현된다. P-gp는 ATP를 이용하여 세포 내로 유입된 물질을 세포 밖으로 방출시키는 수송체이다. 그래서 실제로 항암제에 대한 신약개발을 할 때, 이 P-gp는 아주 중요한 막단백질 중 하나로 여겨지고 있다. 이런 P-gp는 외부 물질의 흡수를 지연 또는 감소시킨다. 이런 이유로 경세포 경로로 쉽게 흡수되었던 지용성 물질들은 세포 외로 배출된 후 반복적으로 세포 내로 흡수되면서 CYP효소에 의해 대사 및 불활성화 될 수 있다. 즉, P-gp는 외부 물질로부터 우리 몸을 보호하는 중요한 역할을 한다. 

 

1. P-gp를 이용한 방출
2. 세포간극을 통한 수동 확산
3. 수송체를 이용한 능동 수송
4. 세포 통과 시 촉진된 확산
5. 세포를 통과하는 수동 확산

이러한 물질을 수송하는 방식은 크게 나누면, 수동수송, 능동수송, 막동수송으로 나눌 수 있다. 

SMALL

수동수송

수동수송은 말그대로 생체 대사 에너지를 사용하지 않고 단순하게 물리적인 에너지를 통해서 물질이 이동하는 것을 말한다. 쉽게 말해 농도가 높은 곳에서 농도가 낮은 곳으로 이동하는 것을 이야기하는 것이다.

 

1) 단순 확산 (simple diffusion)

약물을 대부분 단순확산에 의해 흡수된다. 생체막에는 지질과 단백질이 거의 비슷한 비율로 존대하여 지용성이 높은 물질을 투과시킨다. 또 막에는 물이 채워진 세공이 존재하여 수용성 물질과 물 분자는 이 세공을 통하여 막을 통과할 수 있다. 하지만 이러한 세공의 반경이 평균 4 Å이기 떄문에 분자 크기가 큰 것은 투과하기 어렵다. 하지만 대부분의 약물은 분자량이 100Da 이상이기 때문에 세공을 통하여서 투과되기는 어렵다.

 

단순 확산 단위시간 당 단위면적을 투과하는 약물의 양을 나타내는 Fluc (J) 식

J = -D·dC/dX

J: Flux

D: 투과물질의 확산계수

C: 투과물질의 농도(g/cm^3)

X:투과한 거리(cm)

 

약물의 생체막 투과속도는 투과물질의 농도에 따라 결정된다. 막의 두께(h)에 따라 막의 농도 구배식은

J = -D·(C1-C2)/dX

C1: 공에체 측의 막 내부 중 약물의 농도

C2: 수용체 측의 막 내부 중 약물의 농도

h: 막의 두께

 

공여체 또는 수용체에 용해되어 있는 약물의 막 표면에 대한 상대적 친화성을 나타내기 위한 약물의 분배계수(K)는

이 식을 분배계수를 적용하면 다음과 함께 나타낼 수 있다.

Cluminar : Donor compartment 중 약물의 농도

Cblood : Acceptor compartment 중 약물의 농도

 

하지만 보통 공여체 중의 약물 농도는 수용체 중의 약물농도에 비해 매우 높으므로 Cblood = 0로 가정할 수 있다.

즉, 막 투과 중 약물의 투과도는 다음과 같은 것에 영향을 받을 수 있다.

1. 약물의 용해도(solubility) : 약물 농도의 증가는 막 투과도를 증가시키므로, 약물의 용해도가 높을수록 투과도가 높아진다.

2. 확산계수(diffusion coeffecient) : 확산은 물질을 이루는 분자가 농도에 따라 불규칙적인 분자운동을 통해서 일어난다. 확산계수는 온도, 압력, 용매의 성질 및 확산물질의 화학적 특성과 확산하는 매질의 저항 도 등에 영향을 받으며 확산계수가 증가할수록 투과도가 증가한다.

3. 분배계수(portition coeffecient) : 약물이 막표면과 친화성이 높을수록 약물의 투과도는 증가한다.

 

2) 제한확산(restricted diffusion)

세포막에는 물 분자로 채워져있는 세공이 존재한다. 수용성인 작은 분자는 이러한 세공을 통해 확산하여 막을 투과하게된다. 이러한 기전을 제한확산이라한다. 이 경로를 통한 막수송은 세공보다도 작은 크기의 분자만 통과할 수 있다. 하지만 이 외에도 세공의 벽이 음전하를 띄기 때문에 양이온은 세포막을 잘 투과하게되지만, 음이온의 경우 투과하기 어렵다.

 

3) 촉진확산(facilitated diffusion)

촉진확산이란 단순확산과 마찬가지로 전기화학 포텐셜 차에 따라 확산이 되지만, 특정 물질에 대하여 선택적으로 결합하는 담체를 매개로 하여 막수송되는 경우를 나타낸다. 이러한 촉진확산은 단순확산만으로 나타다는 것보다 빠른 속도로 막 수송이 이루어진다.